Η Θράκη για τους Αρχαίους Έλληνες είναι ο χώρος απ’ όπου εξορμούσε ο Βορέας και ο πολεμικός θεός Άρης. Αναφέρεται στη μυθολογία και ως τόπος του Ορφέα και άλλων μυθικών μουσουργών. Οι γνώσεις μας για την προϊστορική περίοδο είναι λίγες. Έχουμε ευρήματα παλαιολιθικής εποχής, ενώ για την νεολιθική εποχή έχουμε πληροφορίες στη βόρεια Θράκη. Στην Ξάνθη έχουν εντοπιστεί οικισμοί κοντά στη Διομήδεια, Μέλισσα, Λεύκη και Χρύσα αλλά και στις Θέρμες όπου έχουμε το ανάγλυφο του Μίθρα. Έχουμε σημαντικές πληροφορίες για την ζωή και τον πολιτισμό των Θρακών από τον Όμηρο. Τον 7ο αιώνα, ιδρύεται η αποικία των Αβδήρων, μια πόλη με ακμή και λάμψη. Μέσα από τα Άβδηρα αρχίζει ο ελληνικός πολιτισμός να διεισδύει στους Θράκες. Οι Κλαζομένιοι από την Μ. Ασία εγκαθιστούν αποικία για 50 χρόνια. Κάτοικοι τέλος από την ιωνική πόλη Τέω εγκαθίστανται στα Άβδηρα στην προσπάθειά να μην πέσουν στα χέρια των Περσών και ριζώνουν εδώ. Τα Άβδηρα στα χρόνια των Περσών δέχονται την επίσκεψή τους. Η πόλη συνεχίζει την ακμή της μέχρι τον 5ο αιώνα. Είναι μέλος της Ά Αθηναϊκής Συμμαχίας. Αργότερα κυριεύεται από τον Φίλιππο τον Β' και ανήκει στην Μακεδονική ηγεμονία. Μετά έρχονται στην κυριαρχία των Ρωμαίων και παρακμάζουν. Από τα αρχαία χρόνια έχουμε ευρηματα και στις ορεινές περιοχές όπου συναντούμε τον Μακεδονικό Τάφο και κάποια κάστρα, όπως το Κάστρο της Καλύβας που κτίσθηκε από τον Φίλιππο τον Β΄. Από τα Βυζαντινά χρόνια η πόλη Τόπειρος, κοντά στο Νέστο ποταμό, και συνδέει τη Μακεδονία με τη Θράκη. Στο Νομό Ξάνθης, έχουμε επίσης την ίδια περίοδοτα Άβδηρα-Πολύστυλο, την Αναστασιούπολη και την Ξάνθεια-Ξάνθη. Η Ξάνθη-Ξάνθεια είναι γνωστή από το 879 μ.χ. από τον επίσκοπο της Γεώργιο. Πιθανόν στη θέση της να υπήρχαν οικισμοί από την αρχαιότητα ακόμα, γιατί έχουμε σποραδικά ευρήματα. Τον 13ο με 14ο αιώνα είναι η σημαντικότερη πόλη της περιοχής. Στους λόφους της υπάρχουν τρία μοναστήρια, Παμμεγίστων Ταξιαρχών, Παναγίας Αρχαγγελιώτισσας και Παναγίας Καλαμού που κτίστηκαν πάνω σε παλαιότερα βυζαντινά ή μεταβυζαντινά. Στις δύο τελευταίες υπήρχαν και χειρόγραφα από τον 12ο αιώνα τεκμήρια των παλαιοτέρων μονών που πήραν οι Βούλγαροι το 1913-1919. Το τέλος του 14ο αιώνα σηματοδοτεί την αρχή της Οθωμανικής κατοχής στην Ξάνθη και γενικότερα στη νοτιοδυτική Θράκη. Κοντά στην Εγνατία Οδό, δημιουργείται νέο κέντρο της περιοχής, η Γενισέα, και η Ξάνθη ονομάζεται isketje και κατοικείται από Έλληνες χριστιανούς. Η εξέλιξη και ανάπτυξη της περιοχής συνδέεται με την καλλιέργεια του καπνού που πρωτοεμφανίζεται στη Θεσσαλονίκη το 17ο αιώνα και από εκεί προωθείται στην Ξάνθη, Το 18ο αιώνα η Γενισέα και η Ξάνθη γίνονται παγκοσμίως γνωστές λόγω του καπνού. Το 19ο αιώνα, το Πόρτο-Λάγος είναι εξαγωγικό κέντρο της πλούσιας αγροτικής παραγωγής της πεδιάδας Γενισέας. Η Γενισέα, διοικητικό και εμπορικό κέντρο της περιοχής, και η Ξάνθη, κέντρο των Ελλήνων Χριστιανών, είναι δύο αντίπαλες πόλεις το 19ο αιώνα. Στα 1829 δύο σεισμοί καταστρέφουν την Ξάνθη που ανοικοδομείται με ταχείς ρυθμούς, ενώ το 1870 καίγεται η Γενισέα και το διοικητικό και εμπορικό κέντρο μεταφέρεται στην Ξάνθη. Το 1912 καταλαμβάνεται από τους Βουλγάρους και 1913 ( 13 Ιούλιου) απελευθερώνεται από τους Έλληνες. Αλλά το 1913, με τη συνθήκη του Βουκουρεστίου (28 Ιουλίου), επιδικάζεται στους Βουλγάρους. Με το τέλος του Ά Παγκοσμίου Πολέμου στις 4/10/1919, απελευθερώνεται από τους Έλληνες. Τον ΄Β Παγκόσμιο Πόλεμο καταλαμβάνεται από τους Γερμανούς το 1941 που την παραδίδουν στους Βουλγάρους. Απελευθερώνεται το 1944.